近日，加州大学洛杉矶分校Manish J. Butte团队，在Cell杂志上发表了题为Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuelsT cells to bypass intratumoral glucose competition的文章，报道了该课题组通过整合霉菌纤维二糖转运蛋白及β-葡萄糖苷酶基因至小鼠和人原代T细胞中，可赋予这些T细胞高效分解代谢纤维二糖的能力，从而在葡萄糖缺乏条件下维持T细胞功能。同时,肿瘤细胞缺乏利用纤维二糖的能力，因此该营养物质可以专门支持T细胞的代谢。使工程化T细胞能够克服肿瘤微环境中的葡萄糖限制，可以增强其清除肿瘤的能力。这一策略还可与人源嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）结合，在低葡萄糖环境中增强其效应功能并促进其杀伤肿瘤细胞。

为了使T细胞能够利用纤维二糖作为糖酵解的燃料来源，仅需两种蛋白：(1)将纤维二糖从细胞外转运至细胞内的转运蛋白；(2)能够有效水解纤维二糖中连接两个葡萄糖分子的β-1,4糖苷键的β-葡萄糖苷酶。研究人员将来自霉菌(Neurospora crassa)纤维二糖转运蛋白CDT-1和纤维二糖葡萄糖苷酶GH1-1克隆至小鼠干细胞病毒（MSCV）载体中，制备工程化细胞，CG-T细胞。转导后的原代CD8⁺ T细胞结果显示，上述两基因可成功表达并准确定位。随后的数据表明，工程化CG-T细胞具备利用纤维二糖的功能。为了进一步检验CG-T细胞是否能够将纤维二糖分解并进入相应的代谢通路，研究人员在含有低浓度未标记葡萄糖的条件下，将对照T细胞和CG-T细胞与同位素标记的¹³C-纤维二糖（12个碳原子全部标记）共同孵育。结果显示，CG-T细胞中纤维二糖可进入下游的代谢途径；同时低葡萄糖浓度环境下，添加纤维二糖使CG-T细胞的代谢功能得以全面恢复。这表明，通过表达CDT-1和GH1-1，纤维二糖能够有效缓解T细胞在葡萄糖剥夺条件下所经历的严重代谢紊乱。更进一步的实验结果表明，CG-T细胞在低葡萄糖浓度环境下，通过补充纤维二糖，其关键效应功能得以维持，包括细胞增殖和细胞因子产生。

接下来，研究人员在体内进行验证。将三种不同的同系肿瘤细胞系分别皮下接种到小鼠体内：EL4-OVA（淋巴瘤）、B16-ND4敲除型（KO，黑色素瘤）和MC38-OVA（腺癌）。最终EL4-OVA模型因其葡萄糖耗竭程度最为明显，被用于后续的研究。同时研究人员证实CG-T细胞在利用纤维二糖后，并不会向外输出葡萄糖，意味着体内细胞治疗不会对肿瘤提供葡萄糖。紧随其后，研究人员向EL4-OVA模型移植CG-T细胞，从CG-T细胞移植当天开始，以盲法方式每天腹腔注射3次纤维二糖或磷酸盐缓冲液（PBS，对照）。随后使用卡尺测量肿瘤体积，并以肿瘤大小阈值作为生存终点。结果显示，接受纤维二糖注射的小鼠生存率显著提高。30天生存概率：

纤维二糖组为0.67，而PBS组为0.25。CG-T细胞转移后的中位生存期：纤维二糖组为31天，PBS组为16天。生存风险比（hazard ratio）为2.95（95% CI：1.1–7.8）。在4周时，无进展生存率（PFS）为：纤维二糖组12只中5只（42%），对照组8%。此外，在12只接受纤维二糖治疗的小鼠中，有2只（17%）出现完全缓解，而PBS组没有小鼠长期存活。更进一步数据表明，纤维二糖代谢能够赋予CG-T细胞内在的效应功能增强能力。

CAR-T细胞已成为治疗多种血液系统肿瘤的重要免疫治疗策略。然而，将CAR-T细胞应用于实体肿瘤仍面临挑战，其中一个重要原因是肿瘤微环境（TME）中葡萄糖浓度降低。研究人员将此策略应用至人CAR-T细胞。通过将人T细胞转导标准的抗CD19 CAR构建体，同时，这些T细胞还共转导GH1-1和CDT-1病毒。结果显示，在提供纤维二糖的情况下，CAR-CG-T细胞在低葡萄糖条件下表现出增强的增殖能力。相比之下，在单纯低葡萄糖条件下，无论是对照CAR-T细胞还是CAR-CG-T细胞均表现出较差的增殖能力。此外，当提供纤维二糖时，CAR-CG-T细胞在低葡萄糖条件下的细胞存活率也完全恢复。接着，研究人员测试了纤维二糖是否能够在低葡萄糖条件下提高人源CAR-CG-T细胞的肿瘤杀伤功能。总体而言，纤维二糖能够增强人源CAR-CG-T细胞在低葡萄糖环境中的杀伤能力。随后的更多实验结果表明，CG基因与纤维二糖能够增强人源CAR-T细胞在低葡萄糖环境中的增殖能力、毒性细胞因子产生能力以及肿瘤浸润能力。这些结果为赋予T细胞纤维二糖代谢能力的免疫治疗策略提供了潜在的治疗价值证据。